全世界有4.63亿成年人 (每11人中就有1人) 患有糖尿病，预计到2045年，这一数字将达到7亿。 每年有420万人死于糖尿病，我国有近1.3亿糖尿病患者。1型糖尿病占全球糖尿病病例的大约10％， 2型糖尿病占90%左右。生活方式的改变和药物治疗都是治疗2型糖尿病的有效方法，已经有很多奇迹产生。

　　胰岛移植虽可以改善患者的胰岛素不足问题，但是供源不足，且需要长期服用免疫抑制剂，临床上无法大规模开展。干细胞技术的飞速发展，生物材料科学的进步，使再生医学离临床转化越来越近，有望成为最有潜力的糖尿病替代治疗策略。

　　干细胞疗法为糖尿病患者带来了新希望。干细胞治疗糖尿病主要有两大策略，如下：

　　利用多能干细胞 （包括hESC和iPSC） ，定向分化产生功能性类β细胞；

　　利用其它组织器官细胞 （例如胃肠上皮细胞或胰腺外分泌细胞） ，通过重编程、转分化获得功能性类β细胞；

　　利用胰岛成体干细胞产生胰岛类器官，获得各种胰岛功能细胞。这些路径的共同点是产生新的功能胰岛细胞，直接代替依赖于捐赠者的供体胰岛。

　　第二类是间充质干细胞，作用是调节免疫功能，保护患者体内的β细胞，改善胰岛环境，从而减轻糖尿病症状。

　　间充质干细胞 （Mesenchymal Stem Cells, MSCs） 既能够支持、保护β细胞，可能还是β细胞的来源之一。间充质干细胞移植对2型糖尿病 （T2D） 患者有效，但其在1型糖尿病 （T1D） 患者中的疗效还存在争议，因为间充质干细胞在体外分化为功能性β细胞的能力较差，且在体内没有发生转分化。

　　人胚胎干细胞来源的胰岛移植，也进入了I期和II期临床试验。多能干细胞替代疗法克服了供体不足的障碍，但仍面临免疫亿百体育电子竞技排斥的风险。 胶囊化细胞 （将移植的胰岛细胞包裹在胶囊内的免疫保护策略） ，通过多能干细胞来源的胰岛类器官与胶囊、微胶囊技术相结合，建立一道免疫屏障，避免引起免疫排斥反应。但是这也有一定的问题要解决：β细胞代常旺盛，对氧气和营养物质的需求很大，而免疫屏障让移植细胞很难直接发生血管化。

　　总之，干细胞治疗糖尿病是目前再生医学领域中最备受关注的研究方向，但由基础走向临床的转化过程中仍然道路曲折，面临诸多挑战。

　　在胰岛移植治疗糖尿病时代 ，门静脉胰岛移植 是治疗1型糖尿病 （T1D） 最佳方式，虽然仍然无法较好的控制血糖水平。门静脉胰岛移植主要是通过门静脉将供体胰岛输入至肝脏，胰岛细胞可以在肝窦内生长并分泌胰岛素。 门静脉胰岛移植在恢复低血糖、保护患者免受严重低血糖影响方面取得了很好的成果。

　　目前，大多数标准的胰岛移植是通过门静脉输入进行的。虽然结果令人振奋，但肝脏可能不是移植胰岛的最佳器官，因为移植后的胰岛需要大量氧气，而血运重建需要14天。除了缺氧会损害β细胞功能和存活，由瞬时血液介导的炎症反应 （IBMIR） ，也会导致胰岛细胞活性急剧丢失。在门静脉胰岛移植后的48小时内，缺氧和IBMIR造成超过50%的移植胰岛细胞被破坏。

　　胰岛移植最佳部位选择的原则是实用性。尽管，胰岛移植到肝脏中在临床上也是成功的，但存在出血或门静脉血栓形成的风险，同时免疫抑制较强，因此也不大合适。移植到皮下部位，血供和血氧不足，胰岛又不易存活。到目前为止，大网膜可能是在临床环境中适合胰岛移植的最佳部位。

　　目前，胰岛移植治疗糖尿病的两个最大障碍，是长期服用免疫抑制剂的风险和供体胰岛的不足。免疫抑制治疗总体上是防止排异反应，对于移植胰岛的存活，诱导（仅在移植时使用）和维持（长期使用）免疫抑制剂的组合是必要的。尽管免疫抑制方案取得了进步，但大多数患者仍然需要额外的胰岛输注。

　　除了天然胰岛移植，还有一种干细胞来源的胰岛素生成细胞，能够重建血糖稳态，且不依赖于供体胰岛，可能治疗甚至治愈糖尿病。

　　多能干细胞来源的β细胞疗法克服了供体不足的障碍，也可降低使用免疫抑制剂的成本，但规模化制备方法开发和临床级干细胞库的创建，需要更高的前期成本。新型细胞培养技术 （如搅拌悬浮生物反应器培养、摇袋式生物反应器培养、多平板培养和滚瓶培养） ，可能保证大量β细胞和胰岛类器官。未来，随着细胞培养技术的发展，多能干细胞来源的β细胞疗法将是一种成本低效益高的疗法。

　　一方面，正在进行或已经完成的大多数临床试验，都是通过使用不同组织来源的间充质干细胞 （MSCs） 和/或造血干细胞治疗糖尿病。最初的临床研究提示，治疗机理可能通过移植的 间充质干细胞产生胰岛素生成细胞，但显然，这个机理目前依然缺乏明确的证据支持。因此，临床试验的目的是了解间充质干细胞保护β细胞的机制，并评估其疗效，特别是在调节免疫反应方面。

　　另一方面，文献证明人类多能干细胞 （含hESC和iPSC） 具有可诱导产生功能成熟的、可产生胰岛素的β细胞的能力，同样直接解决替代β细胞群的问题。 截至目前，只有3项临床试验成功利用多能干细胞得到用于β细胞替代疗法的胰腺前体细胞。

　　间充质干细胞，是目前临床试验中应用最广泛的干细胞。间充质干细胞可以从成体组织中获得，也可以从新生儿组织中获得。一般认为，间充质干细胞具有三系分化潜能，即体外分化为成骨细胞 （骨组织） 、软骨母细胞 （软骨） 和脂肪细胞 （脂肪组织） 的能力。

　　从监管的角度来看，间充质干细胞已被归类为高级治疗药物产品。尽管，间充质干细胞正成为“通用型”细胞治疗中最有前景的细胞来源，但其在1型糖尿病临床试验仍存在很大争议。

　　到目前为止，还缺乏强有力的证据证明间充质干细胞在体内外可分化为功能性β细胞或胰岛类器官。

　　干细胞治疗糖尿病潜在的治疗机制。潜在的机制包括了保护内源性胰岛和恢复β细胞两种。MSCs通过免疫调节和抑制缺氧诱导的细胞凋亡来保护内源性β细胞。hESC和iPSC也用于产生功能性胰岛样类器官以恢复β细胞功能。

　　间充质干细胞是否会分化为胰岛素生成细胞？通常，通过体外葡萄糖刺激胰岛素分泌和体内小鼠的葡萄糖耐量，来测试间充质干细胞来源的胰岛素生成细胞的功能。

　　C肽是胰岛素产生过程中的副产物，和胰岛素同来自于胰岛素原。C肽通常作为体内胰岛素分泌的指标如果测试的指标使用胰岛素，而不是C肽，那么β细胞响应葡萄糖分泌胰岛素的能力常常会被高估。因为胰岛素的量可能并不代表真正的胰岛素产生，培养基中通常也有胰岛素的存在 。

　　一项研究显示，在体外葡萄糖刺激下的C肽分泌量上升了4倍，这提示：间充质干细胞可能分化为能够响应葡萄糖刺激的胰岛素生成细胞。葡萄糖耐量试验表明，将其移植到胰腺切除或链脲佐菌素 （STZ） 诱导的糖尿病小鼠后，尽管结果不够理想，但仍有一定的降糖能力。Kamalveni等人，使用了人脐带血间充质干细胞 （UCB-MSC） 来源的胰岛内生成细胞进行移植，在移植后60天能检测到低水平的人源C肽。虽然移植后150天，仍然可以检测到人源C肽，但这一范围是高度变化的 （0.0-7.97pmol/ml） ，无法达到治疗目的，无法将糖尿病小鼠的血糖维持在正常水平。这表明诱导间充质干细胞产生成熟的胰岛素生成细胞，效率低下。

　　另一方面，过去15年中进行的临床前研究支持间充质干细胞通过两种不同的机制保护胰岛移植物，即改善细胞存活环境和免疫调节。

　　早在2012年，Ezquer等的研究表明，向STZ诱导糖尿病小鼠的静脉中注射小鼠间充质干细胞可以改善其血糖水平，将糖化血红蛋白降低到与非糖尿病小鼠相似的水平，并提高总胰岛素水平。荧光检测证实，间充质干细胞不能分化为胰岛素生成细胞，而是通过Treg细胞，增加IL-13等抗炎细胞因子，降低促炎细胞因子 （IL-1β、IL-18、TNF-α和MCP-1等） 表达。

　　间充质干细胞治疗糖尿病已经进行了大量的临床试验。间充质干细胞移植的益处来自对内源性胰岛的免疫调节和保护作用。

　　第一，通过分泌生长因子起旁分泌作用，调节细胞外基质 （ECM） ，清除活性氧 （ROS） 。

　　第二，通过外泌体 （exosome） 的微小RNA （miRNAs） 保护缺氧诱导的凋亡。

　　第三，通过抑制T细胞增殖和促进Treg的增殖或通过与其他免疫细胞类型 （如巨噬细胞、B细胞、树突状细胞） 的相互作用来调节免疫。

　　针对已完成的临床试验数据的Meta分析表明，间充质干细胞可以保护2型糖尿病中的胰岛，但对1型糖尿病患的效果让人唏嘘。这是早期基于间充质干细胞治疗1型糖尿病临床试验结果分析。

　　2018年进行的一项荟萃分析，包括9项随机对照试验和14项自身对照试验，结论是，造血干细胞和间充质干细胞单独或联合移植的混合效应导致C肽水平高于常规胰岛素治疗，而脐带血间充质干细胞则没有达到显著性水平。另一项对2019年发表的6项1型糖尿病随机对照试验的荟萃分析显示，在葡萄糖刺激情况下，C肽水平和空腹C肽水平没有差异。糖化血红蛋白 （HbA1c) 的降低是治疗患者和对照组之间观察到的唯一不同之处。

　　间充质干细胞治疗1型糖尿病争议颇多，而治疗2型糖尿病临床试验则显示出一定的疗效。

　　从2009年的第一次临床试验到最近，都观察到C肽水平、糖化血红蛋白（HbA1c)值以及外源性胰岛素的需求量减少。对10个基于间充质干细胞治疗的2型糖尿病的临床试验的系统回顾证实，在葡萄糖刺激情况下的C肽和空腹C肽水平显著增加。

　　1型糖尿病和2型糖尿病临床试验结果之间的差异是由于与1型糖尿病临床试验设计相关的技术限制造成的，还是由病因的差异引起的，还需要阐明。

　　人类多能干细胞包括人类胚胎干细胞 （hESC） 和诱导多能干细胞 （iPSC） 。胚胎干细胞，是从囊胚内细胞团 （ICM） 中分离出来，具有自我更新能力，并能形成三胚层细胞的一种多能干细胞。诱导多能干细胞，是由体细胞通过特定方式诱导成一种类似胚胎干细胞的多能干细胞。诱导多能干细胞具有自我更新和多向分化的能力，但其基因组稳定性仍存在疑问。胚胎干细胞和诱导多能干细胞在经扩增后保持其“干性”，可以满足治疗所需的量产细胞供应的需求。

　　推荐临床使用封装的多能干细胞产品原因主要有两个：第一 ，封装可以起到免疫隔离作用。第二， 封装是避免肿瘤发生可能性的一个关键要素。

　　胶囊 封装设备可以提供一个很好的免疫保护屏障，可以防止胰岛细胞移植后的免疫排斥，还可以防止异体抗原的暴露，从而导致宿主的致敏。免疫隔离装置，可以进行分子交换，但不能交换细胞。

　　多能干细胞的治疗最严重的问题无疑是畸 胎瘤的形成。在最初的临床前研究中，由于受到多能干细胞污染，畸胎瘤的形成是常见的事。随着分化方案的完善和耐用封装设备的使用，这个问题似乎已经得到解决。在用于临床试验的胰腺祖细胞的分化细胞制剂中，没有发现残留的多能干/祖细胞。

　　2015年，第一例1型糖尿病患者在埃德蒙顿接受了hESC来源的胰腺前体细胞移植，由美国再生医学公司ViaCyte主导。临床试验 （NCT02239354，2014年提交） 的目的是测试hESC来源的胰腺前体细胞 （PEC-01） ，这些细胞有望在移植后成熟为有功能的胰岛素生成细胞。第一次移植4000万个细胞，分两个胶囊封装设备 （PEC-Encap） ，和六个较小的胶囊封装植入手臂皮下。

　　VC-01 （PEC-01细胞和PEC-Encap设备的组合） 在一项开放的、剂量递增的1/2期研究中进行评估，研究对象是产生胰岛素的β细胞功能最低的1型糖尿病患者。 初步临床试验的报告表明，在移植的“前哨”设备中，显示存活细胞很少，甚至没有活细胞 （ 不知道是否是早期缺氧的问题，因为移植的细亿百体育电子竞技胞显示附近有血管生成，供氧不足） 。其次，会引起强烈的细胞异物反应，极大影响植入胰腺祖细胞的存活，堵塞了半透膜，阻止了血管形成。2018年6月，ViaCyte发布了PEC-Encap针对 1 型糖尿病1/2期临床试验的两年数据，结果显示该产品安全且耐受性良好，可分化为胰岛素生成细胞。

　　2017年，ViaCyte启动了一项新的为期1年的临床试验 （NCT03162926） ，引入了另一种胶囊封装设备 （PEC-Direct，VC-02） ，改良后的膜允许血管形成，但不提供免疫保护，需要使用免疫抑制剂。正在进行的为期2年的临床试验 (NCT03163511) ，旨在测试VC-02皮下植入1型糖尿病患者时的安全性和耐受性。PEC-01细胞可以移植存活，并产生可测量的C肽水平。一小部分患者 （6/18） 的初步结果显示，移植后9个月后，大量移植的装置中含有胰岛素阳性细胞。而全部的患者都能在术后12个月内维持产生C肽 （有些患者已经达到15、18或21个月都有C肽表达） 。

　　2022年初， ViaCyte宣布了I/II 期临床试验结果：将具有血管形成能力的微囊化的 PEC-01 细胞植入1型糖尿病患者皮下后，它们能够在体内成功存活下来并成熟为功能性的β细胞。

　　Vertex制药公司和Sigilon公司也正在进行类似的临床试验，他们使用了不同细胞类型和免疫保护方法。

　　ViaCyte使用的细胞 （PEC-01） ，是由hESC来源的胰岛前体细胞 （可分化为内分泌、外分泌或导管细胞等） 和未成熟的胰岛祖细胞混合组成，这是因为有研究观察到未成熟的祖细胞可以更好地克服移植过程引发的炎症。 Vertex制药公司和Sigilon公司，使用的干细胞来源的胰岛样类器官，缺乏祖细胞群体。

　　Vertex制药公司培养的胰岛类器官已经在非人类灵长类动物上进行了临床前研究，模拟人体胰岛移植进行了测试，类器官与免疫抑制剂一起通过门静脉输送到肝脏，6周后能正常发挥功能。尽管移植数量不足以让受体脱离外源胰岛素的注射，但结果显示所需胰岛素剂量减少了60%。同时，Vertex也在开发大胶囊封装设备。在猪身上进行的第一项临床前研究表明，该设备能够提供免疫保护，能平衡细胞的存活和异物反应。

　　在2021年的报道中，Vertex制药宣布，干细胞来源的胰岛细胞替代疗法I/II 期临床试验获得积极数据：在接受单剂治疗后第 90 天时，患者恢复胰岛素生产，并且将每天胰岛素使用量减少 91%，可显著恢复 T1D 患者的胰岛细胞功能。

　　糖尿病的功能性治愈，一直是再生医学领域的难题。干细胞移植是治疗糖尿病最有前景的方法之一。干细胞衍生的β细胞有解决 胰岛供 体不足的潜力，而封装胰腺祖细胞产品的临床试验已经在路上。

　　一、间充质干细胞的临床试验，一般是静脉给药。治疗作用机制：通过间接方式支持胰岛的健康和生存（即改善胰岛微环境和调节免疫） ，有益作用是通过减轻炎症来实现的。间充质干细胞治疗1型糖尿病争议颇多。间充质干细胞治疗2型糖尿病临床试验，可有效降低血糖水平、减少外源的胰岛素使用剂量，但疗效并未达到预期且不持续。那么，间充质干细胞是治疗2型糖尿病的理想选择吗？目前看来，还缺少充足的临床证据！

　　二、多能干细胞的临床试验，一般是局部给药，移植部位是肝门静脉或大网膜。治疗作用机制：通过产生功能成熟的、胰岛素生成细胞，重建血糖稳态。临床试验可使用单独的多能 干细胞衍生的β细胞移植，也可使用 封装的多能干细胞衍生β细胞的产品。多能干细胞衍生的功能性胰岛细胞，移植后可分泌胰岛素，重建血糖稳定，可能治疗甚至治愈1型糖尿病。 如果我们能找到一种技术：既能发挥胰岛细胞分泌作用，又能避开免疫系统的攻击。那么，无疑是治疗1型糖尿病的大杀器，而胰岛β细胞封装术正好满足这些条件。

　　回顾往期，路漫漫其修远兮，吾将上下而求索。我们将持续关注细胞治疗糖尿病，直到糖尿病被治愈的那一天。（来源干细胞者说）返回搜狐，查看更多